Belzutifan

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Belzutifan (WELIREG®), das im Februar 2025 in der EU zugelassen wurde, ist seit April in Deutschland verfügbar.

Belzutifan ist der erste zugelassene Inhibitor von HIF-2α (Hypoxie-induzierter Faktor 2-α). HIF-2α ist ein Transkriptionsfaktor, der in gesunden Zellen nur bei Hypoxie aktiv ist und zur Transkription von Wachstumsfaktoren führt, die u.a. für Zellproliferation, Erythropoese und Angiogenese verantwortlich sind. Bei normaler Sauerstoffsättigung sorgt das VHL-Protein (Von Hippel-Lindau-Tumorsuppressor) dafür, dass HIF-2α abgebaut wird. Beim klarzelligen Nierenzellkarzinom oder dem erblichen Von Hippel-Lindau-Syndrom kommt es zu einer Beeinträchtigung der VHL-Funktion, so dass sich HIF-2α anreichert und zu unkontrollierter Zellproliferation führt. Belzutifan inhibiert HIF-2α, normalisiert dadurch die Zellproliferation und hemmt die Angiogenese. Allerdings führt es auch zu einer reduzierten  Erythropoese (siehe Nebenwirkungen weiter unten).

Die wichtigsten Hintergrundinformationen zu Belzutifan

Wirkmechanismus

HIF-2α-Inhibitor

Indikationen

  1. Fortgeschrittenes, klarzelliges Nierenzellkarzinom, vorbehandelt mit mindestens zwei Therapielinien (inklusive einem PD-1- /PD-L1-Inhibitor und mindestens zwei Anti-VEGFR-Therapien)
  2. Von Hippel-Lindau-Syndrom-assoziierte Tumoren (Nierenzellkarzinom, Hämangioblastome des ZNS, neuroendokrine Pankreastumoren), die für lokale Therapien nicht geeignet sind

Anfangsdosierung

  • 120 mg 1 x täglich
  • Einnahme mit oder ohne Nahrung

Ausgewählte Nebenwirkungen und Supportivmaßnahmen

  • Anämie (sehr häufig auch ≥ Grad 3) → regelmäßig Blutbildkontrollen, ggf. Erythropoetin-Präparate, Therapiepause/Dosisreduktion
  • Hypoxie, ggf. mit begleitender Symptomatik wie Dyspnoe, Schwindel → regelmäßig Pulsoximetrie, ggf. Sauerstofftherapie, Therapiepause/Dosisreduktion
  • Blutungen (inkl. ZNS-Blutungen bei Patienten mit Hämangioblastomen des ZNS), Gewichtszunahme, Übelkeit, Fatigue

Ausgewählte Interaktionen

  • CYP2C19-Inhibitoren (z.B. Omeprazol!) vermeiden (erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen)
  • Belzutifan selbst ist ein schwacher CYP3A4-Induktor → Abschwächung von entsprechenden Substraten möglich, v.a. relevant bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite

Quelle:

Fachinformation WELIREG®, Februar 2025,  Zugriff: 09.07.2025. https://www.fachinfo.de

Repotrectinib

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Repotrectinib (AUGTYRO®) wurde im Januar 2025 neu zugelassen. Wie die bereits verfügbaren Wirkstoffe Entrectinib und Larotrectinib ist es ein TRK-Inhibitor (Tropomyosin-Rezeptortyrosinkinase) mit tumoragnostischer Zulassung. Darüber hinaus hemmt Repotrectinib die Kinasen ROS1 und ALK (anaplastische Lymphomkinase) und ist somit eine zielgerichtete Therapieoption bei Patienten mit Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) und entsprechenden Treibermutationen – vergleichbar mit Wirkstoffen wie Brigatinib, Crizotinib oder Lorlatinib.

Die wichtigsten Hintergrundinformationen zu Repotrectinib

Wirkmechanismus

Tyrosinkinase-Inhibitor mit Inhibition von TRK, ROS1 und ALK

Indikationen

  1. Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) im fortgeschrittenen Stadium mit ROS1-Mutation → Zulassung besteht nur für Erwachsene
  2. Solide Tumoren im fortgeschrittenen Stadium mit NTRK-Genfusion: nach Vorbehandlung mit einem TRK-Inhibitor oder wenn andere Therapieoptionen, die nicht auf TRK abzielen, ausgeschöpft sind oder deren klinische Nutzen begrenzt ist → Zulassung besteht für Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren

Dosierung und Einnahme

  • Initial 160 mg 1 x täglich über 14 Tage
  • Dosiserhöhung ab Tag 15: 160 mg 2 x täglich
  • Einnahme mit oder ohne Nahrung – kein Konsum von Grapefruits / Grapefruitprodukten!

Ausgewählte Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen

  • Zentralnervöse und neurologische Nebenwirkungen
    • u.a. Ataxie, kognitive Störungen, Benommenheit, periphere Neuropathie, Dysgeusie → Verkehrstüchtigkeit kann eingeschränkt sein (es treten zudem sehr häufig Sehstörungen auf)
  • Muskuläre Nebenwirkungen
    • Häufig Myalgie, muskuläre Schwäche
    • Teilweise mit Erhöhung der CPK einhergehend → Rhabdomyolyse ist bisher nicht beschrieben
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) häufig
  • Hepatische Effekte
    • sehr häufig Erhöhung der Leberenzyme (2-3% Grad 3-4)
    • Monitoring ALT, AST, Bilirubin, Anwendung bei Patienten mit moderater / schwerer Leberfunktionsstörung wird nicht empfohlen
  • Knochenfrakturen häufig (Erwachsene) bzw. sehr häufig (Kinder), mit und ohne Sturzereignisse beschrieben
  • Embryofetale Toxizität
    • Ausschluss einer Schwangerschaft vor Therapiebeginn
    • Verhütung bei Frauen: hochwirksame Verhütung während und bis zu 2 Monate nach Ende der Therapie
    • Wichtig: die Wirkung hormoneller Kontrazeptiva kann eingeschränkt sein → zusätzliche Barrieremethode wird empfohlen
    • Verhütung bei männlichen Patienten: Kondom-Anwendung während und bis zu 4 Monate nach Ende der Therapie

Ausgewählte Interaktionen

  • Moderate / starke CYP3A4- und P-gp-Inhibitoren sowie -Induktoren vermeiden (erhöhtes Risiko von Nebenwirkungen bzw. eines Therapieversagens)
  • Repotrectinib selbst ist ein moderater CYP3A4-Induktor → Abschwächung von entsprechenden Substraten möglich (u.a. hormonelle Kontrazeptiva, siehe auch oben)
  • Interaktionscheck bei Therapiebeginn und bei Änderung der Begleitmedikation durchführen!

Quelle:

Fachinformation AUGTYRO®, Januar 2025,  Zugriff: 09.07.2025. https://www.fachinfo.de

Lazertinib

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Lazertinib (Lazcluze®) wurde im Januar 2025 neu zugelassen. Es handelt sich um einen EGFR-Inhibitor (Epidermaler-Wachstumsfaktor-Rezeptor) der dritten Generation, der auch bei T790M-Resistenzmutationen wirksam ist. Neben Wirkstoffen wie z.B. Afatinib, Erlotinib, Gefitinib und Osimertinib erweitert Lazertinib das therapeutische Spektrum bei EGFR-mutiertem Nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC). Es wird in Kombination mit dem bispezifischen Antikörper Amivantamab eingesetzt, der sowohl EGFR als auch MET (mesenchymal-epithelialer Transitionsfaktor) inhibiert. Durch die Kombination soll die Effektivität erhöht und die Entwicklung von Resistenzen verhindert bzw. verzögert werden.

Die wichtigsten Hintergrundinformationen zu Lazertinib

Wirkmechanismus

EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor

Indikation

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC) mit aktivierender EGFR-Mutation (Exon-19-Deletionen oder Exon-21-L858R-Substitutionsmutationen), zur Erstlinientherapie in Kombination mit Amivantamab

Dosierung und Einnahme

  • 240 mg 1 x täglich
  • Einnahme mit oder ohne Nahrung

Ausgewählte Nebenwirkungen und Supportivmaßnahmen

  • Venöse thromboembolische Ereignisse → prophylaktische Antikoagulation mit direktem oralen Antikoagulanz (DOAK) oder niedermolekularem Heparin (NMH)
  • Okuläre Nebenwirkungen (u.a. Verschlechterung der Sehstärke, Keratitis) → Augenärztliche Vorstellung bei entsprechender Symptomatik
  • Nagelerkrankungen, Hautreaktionen einschließlich Hand-Fuß-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Stomatitis → adäquate Haut- und Mundpflege, prophylaktische Gabe von Doxy-/Minocyclin empfohlen, UV-Schutz beachten
  • Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) häufig
  • Hepatotoxizität sehr häufig (9% Grad 3-4)
  • Parästhesien sehr häufig

Ausgewählte Interaktionen

  • CYP3A4-Induktoren vermeiden (erhöhtes Risiko eines Therapieversagens)
  • Lazertinib selbst ist ein schwacher CYP3A4-Inhibitor → erhöhte Plasmaspiegel von entsprechenden Substraten möglich, v.a. relevant bei Wirkstoffen mit enger therapeutischer Breite

Quelle: 

Fachinformation Lazcluze®, Januar 2025, Zugriff: 09.07.2025. https://www.fachinfo.de

Erdafitinib

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Erdafitinib (Balversa®), das im August 2024 in der EU zugelassen wurde, ist seit Januar 2025 in Deutschland verfügbar. Es handelt sich um einen Inhibitor des Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptors (FGFR). Im Gegensatz zu den bereits verfügbaren FGFR-Inhibitoren Futibatinib und Pemigatinib, die beim Cholangiokarzinom eingesetzt werden, ist Erdafitinib zur Behandlung des Urothelkarzinoms zugelassen. Es stellt damit die erste orale, zielgerichtete Therapieoption für das Urothelkarzinom dar.

Die wichtigsten Hintergrundinformationen zu Erdafitinib

Wirkmechanismus

FGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor

Indikation

Nicht resezierbares oder metastasiertes Urothelkarzinom mit FGFR3-Mutation, vorbehandelt mit mindestens einer Therapielinie (inklusive einem PD-1- /PD-L1-Inhibitor, der im nicht resezierbaren oder metastasierten Stadium eingesetzt wurde)

Dosierung und Einnahme

  • Initial 8 mg 1 x täglich
  • Dosiserhöhung bei Serumphosphat < 9 mg/dl nach 14-21 Tagen: 9 mg 1 x täglich,
  • Einnahme mit oder ohne Nahrung – kein Konsum von Grapefruits oder Grapefruitprodukten!

Ausgewählte Nebenwirkungen und Supportivmaßnahmen

  • Okuläre Toxizität
    • Augenärztliche Untersuchung vor Therapiebeginn
    • prophylaktische Anwendung befeuchtender Augentropfen (alle 2 Stunden)
  • Hyperphosphatämie
    • Kontrolle Serum-Phosphatspiegel
    • Phosphatarme Ernährung bei Serumphosphat ≥ 5,5 mg/dl
    • Phostphatbinder bei Serumphosphat ≥ 7 mg/dl
    • Therapieunterbrechung bei Serumphosphat ≥ 9 mg/dl
  • Nagelerkrankungen, Hautreaktionen einschließlich Hand-Fuß-Syndrom, Lichtempfindlichkeit, Stomatitis
    • adäquate Haut- und Mundpflege, UV-Schutz beachten
  • QT-Intervall-verlängerndes Potential

Ausgewählte Interaktionen

  • CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitoren vermeiden (erhöhtes Nebenwirkungsrisiko, Dosisreduktion Erdafitinib bei unvermeidbarer Kombination)
  • CYP3A4-Induktoren vermeiden (erhöhtes Risiko eines Therapieversagen, Dosiserhöhung Erdafitinib bei unvermeidbarer Kombination)
  • QT-verlängernde Wirkstoffe mit Vorsicht anwenden
  • Präparate, die Phosphat enthalten oder den Phosphatspiegel erhöhen können (z.B. Vitamin D3,, Phosphathaltige Klistiere) vermeiden

Quelle:

Fachinformation Balversa®, Februar 2025,  Zugriff: 09.07.2025. https://www.fachinfo.de